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SPAZIO MEDICINA

Nuova classe di farmaci promettente per la lotta contro la resistenza agli antibiotici
da Staff Writers
Norman OK (SPX) Nov 21, 2016



Una volta che gli antibiotici sono entrati cella attraversando la membrana esterna (inserto, in alto), entrano proteina pompa di efflusso in giallo vicino alla membrana interna (basso) per poi essere pompata indietro dalla cellula (verso l'alto). Il supercomputer Titan identifica molecole che hanno come target le proteine "rossi" e potenzialmente disabilitano la pompa di efflusso impedendole di assemblare correttamente. Immagine gentilmente concessa da Oak Ridge National Laboratory. Per una versione più grande di questa immagine vai qui .

Una nuova classe di farmaci che combattere la resistenza agli antibiotici è stato scoperto da un ricercatore University of Oklahoma e la squadra. Nello studio supportato dal National Institutes of Health, esperimenti di laboratorio sono stati combinati con supercomputing di modellazione per identificare molecole che aumentano l'effetto degli antibiotici sui batteri che causano malattie.

Helen Zgurskaya, professore di chimica e biochimica nella UO Collegio delle Arti e delle Scienze, e membri del team OU Narges Abdali, Julie Chaney, David Wolloscheck e Valentin Rybenkov, ha collaborato con Jeremy Smith, Jerry Parks e Jerome Baudry, l'Università del Tennessee-Oak Ridge Centro nazionale Laboratorio di biofisica molecolare; Adam Green, UT; e Keith Haynes e John Walker, Saint Louis University School of Medicine. Essi collettivamente identificato quattro nuove sostanze chimiche che cercano e distruggono le proteine ​​batteriche dette "pompe di efflusso", una delle principali cause della resistenza agli antibiotici nei batteri.

"La potenza di supercalcolo di Titano supercomputer di ORNL ci ha permesso di effettuare simulazioni su larga scala dei bersagli farmacologici e di vagliare molti potenziali composti in fretta", ha detto Zgurskaya, capo della scoperta e della Resistenza Gruppo UO antibiotici al Stephenson Life Sciences Research Center.

"Le informazioni che abbiamo ricevuto è stato combinato con i nostri esperimenti per selezionare le molecole che sono stati trovati a lavorare bene, e questo dovrebbe ridurre drasticamente il tempo necessario per passare dalla fase sperimentale per gli studi clinici", ha aggiunto.

Il team si è concentrato sulla proteina pompa di efflusso uno, noto come Acra, che collega altri due proteine ​​a forma di tunnel attraverso la busta cellula batterica. L'interruzione di questa proteina potrebbe essenzialmente rompere l'efflusso pompa-- sistema un approccio a differenza di altre strategie di progettazione di droga che cercano di inibire i processi biochimici.

"In contrasto con gli approcci precedenti, il nostro nuovo meccanismo utilizza la meccanica per rilanciare la capacità di un antibiotico già esistente per contrastare l'infezione", ha detto Smith, presidente e direttore del Centro UT-ORNL per Biofisica molecolare di UT-ORNL Governatore.

Gli esperimenti di laboratorio sono stati fatti in collaborazione con ampie simulazioni di proteine ​​girare su Titano supercomputer di ORNL. Un gran numero di prodotti chimici sono stati analizzati per prevedere e selezionare quale sarebbe la più efficace nel prevenire proteine ​​Acra dall'assemblaggio correttamente.

Utilizzando modelli computazionali prodotti dalla supercomputer Titan, i ricercatori proiettati varie combinazioni di molecole e proteine ​​per determinare quali sono stati più dirompente per la loro formazione.

"La prima proiezione ha preso solo 20 minuti con 42.000 processori e ha prodotto diversi risultati promettenti", ha detto Parks, ORNL. "Dopo un'analisi più ampia, abbiamo ristretto la nostra lista verso il basso per prevedere quali molecole sono stati più probabilità di interrompere la funzione della pompa di efflusso."

ricercatori OU poi condotto esperimenti di laboratorio per confermare la rottura della pompa di efflusso e la capacità antibiotico-rilanciare quattro delle molecole selezionate. Il team di ricerca SLU School of Medicine sintetizzato analogo strutturale dei inibitori della pompa di efflusso scoperti e le proprietà identificate essenziali per le loro attività.

Lo studio, "Antibiotici Rilanciare: Efflux inibitori della pompa che interagiscono con ACRA, una proteina di membrana fusione del AcrAB-TOIC pompa di efflusso multifarmaco," è stato pubblicato sulla rivista malattie infettive della American Chemical Society. Il supporto per il progetto è stato fornito dal NIH codice di autorizzazione RO1AI052293 per l'importo di $ 2 milioni.

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